Sono stati presentati all’American Association for Cancer Research (AACR) i primi dati dello studio first-in-human che valuta la sicurezza, l’attività terapeutica e la dose massima tollerabile di THOR-707 (SAR444245), una molecola altamente differenziata di interleuchina-2 non-alfa (IL-2), come monoterapia e in combinazione con anti-PD-1.
Il profilo di sicurezza preliminare, l’attività antitumorale e i dati sui biomarcatori hanno convalidato ulteriormente il profilo non-alfa di IL-2 dimostrato in fase preclinica. Si è osservata un’attività iniziale sia in combinazione che in monoterapia, con tre risposte parziali confermate, che includono pazienti che avevano ricevuto precedenti terapie anti-PD-1.
“THOR-707 ha potenzialmente un profilo da best-in-class e rafforza la potenzialità della nostra piattaforma tecnologica Synthorin nel superare con la biologia di precisione i limiti attuali”, osserva John Reed, Global Head of Research & Development Sanofi. “L’attività che abbiamo osservato sia in monoterapia che in associazione ad un anti-PD-1 rinforza ulteriormente la nostra convinzione che, come unica IL-2 non-alfa, THOR-707 possa diventare una terapia di riferimento in ambito immuno-oncologico. Continueremo quindi ad esplorare il suo grande potenziale come molecola di riferimento nell’ambito dei migliori trattamenti di associazione patologia-specifici ”.
THOR è una versione specificatamente PEGilata di IL-2, in cui la catena PEG è attaccata a un nuovo aminoacido inserito su IL-2 in una posizione che gli impedisce di impegnare il recettore alfa e di legarsi ai recettori immunitari che causano tossicità (IL-2R-alfa, CD25). L’IL-2 ingegnerizzata mantiene proprietà di legame simile a quella nativa con i recettori beta-gamma che espandono selettivamente le cellule T effettrici che uccidono i tumori e le cellule Natural Killer (NK) senza gli effetti immunosoppressivi mediati dal recettore alfa delle cellule T regolatorie o la sindrome da permeabilità vascolare mediata dagli eosinofili.
I risultati preliminari indicano un comportamento simile in cui le cellule T CD8+ e le cellule NK aumentano dopo la prima dose di THOR-707 e si mantengono per tutto il ciclo di trattamento, con un effetto mediato dall’incremento della dose; questo effetto è risultato potenziato dall’associazione con pembrolizumab. Non sono stati osservati aumenti significativi delle cellule T regolatorie CD4+ o degli eosinofili, indicativo della selettività per il recettore IL-2 non-alfa.
Nessuna tossicità dose-limitante è stata osservata per THOR-707 alle dosi riportate, fino a 24 μg/kg come monoterapia e 16 μg/kg in associazione. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs) più comuni dopo la prima dose hanno incluso sintomi simil-influenzali, febbre, vomito/nausea e brividi. Si è trattato di sintomi transitori che si sono risolti con le terapie di supporto standard. Tra le tossicità di G3-4 c’è stata una diminuzione transitoria della conta dei linfociti, che ha preceduto l’espansione delle cellule T.
Alle dosi testate non è stata riportata alcuna eosinofilia o sindrome da permeabilità vascolare. I livelli di IL-5 sono rimasti pari o al di sotto del limite più basso di rilevamento, suggerendo un razionale alla mancanza di tossicità associata a IL-5 osservata durante il trattamento.
La fase di incremento della dose di THOR-707 è progredita oltre la RP2D (dose raccomandata per la fase 2) prevista in monoterapia di 24 μg/kg Q3W fino a 32 μg/kg Q3W per caratterizzare ulteriormente i limiti superiori dell’intervallo della dose.
Oltre a testare THOR-707 in combinazione con pembrolizumab, Sanofi ha in programma di valutare l’attività di questo nuovo biologico in combinazione con altri anticorpi anti-PD-1, tra cui cemiplimab, l’anticorpo anti-CD38 isatuximab e anti-EGFR.
