Glioblastoma, scoperto il pathway che lo rende insensibile alla chemioterapia

Glioblastoma, scoperto il pathway che lo rende insensibile alla chemioterapia
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I tumori crescono grazie alla formazione di nuovi vasi sanguigni che forniscono ossigeno e sostanze nutritive. Vi sono farmaci ampiamente usati diretti contro VEGF o VEGFR che inibiscono questo processo, ma, sfortunatamente, non riescono a frenare il glioblastoma, una forma aggressiva di cancro del cervello.

Un team di scienziati dell’Università della Pennsylvania è riuscito però a dimostrare che riuscire a colpire le cellule endoteliali – che rivestono l’interno dei vasi sanguigni – potrebbe aiutare i farmaci nella cura contro il glioblastoma. I ricercatori ritengono infatti che tale scoperta possa condurre a una nuova strategia terapeutica finalizzata a rendere le cellule cancerose vulnerabili da parte dei chemioterapici.

Il team ha scoperto infatti che un particolare meccanismo all’interno del ben conosciuto pathway Wnt\beta-catenina rende le cellule endoteliali simili a cellule staminali, comportando una crescita anormale di vasi sanguigni.

Grazie a questo meccanismo, le cellule tumorali cerebrali sono resistenti al trattamento. Bloccare il pathway Wnt\beta-catenina (GBM) del glioblastoma murino lo rende sensibile al trattamento chemioterapico, secondo lo studio pubblicato su Science Translational Medicine.

GBM è difficile da trattare anche perché i tumori spesso presentano diverse mutazioni, il che rende inefficaci i trattamenti focalizzati su un bersaglio molecolare.

Per questo motivo il team dell’Università della Pennsylavnia, guidato da Yi Fan., ha ignorato le particolari anomalie genetiche e si è concentrato invece su come superare la resistenza del tumore alle terapie.

Il team di Fan ha studiato i meccanismi regolatori che controllano la chemioresistenza nelle cellule endoteliali e ha trovato una maggiore attivazione di molteplici fattori trascrizionali associati alle cellule staminali. La sovra-espressione di questi fattori permette al tumore di propagarsi ed è anche correlata con la resistenza cellulare al temozolomide (TMZ), chemioterapico usato nella terapia del glioblastoma.

Ulteriori analisi hanno rivelato che la resistenza del tumore è dovuta al percorso Wnt / beta-catenina che regola il rinnovamento delle cellule staminali.

Nei topi dove è stata eliminata la beta-catenina endoteliale specifica delle cellule, il trattamento con TMZ ha ridotto il volume del tumore del 90%, mentre nei topi ‘normali’ il farmaco ha solo rallentato la crescita del cancro.

In un modello murino di GBM, i ricercatori hanno combinato l’inibitore di Wnt XAV939 con TMZ riuscendo a prolungare significativamente la sopravvivenza di questo gruppo di topi rispetto agli animali che avevano ricevuto entrambi i farmaci ma non in associazione.

C’è un’enorme richiesta di migliori opzioni terapeutiche per GBM, poiché il tasso di sopravvivenza della malattia a cinque anni è molto basso (5%-10% circa).

I ricercatori del MD Anderson Cancer Center hanno recentemente scoperto che il blocco dell’enzima CD73, che sopprime il sistema immunitario, potrebbe aggiungere benefici all’inibizione dei checkpoint immunitari PD-1 e CTLA-4 nel GBM.

Un team del Cedars-Sinai ha sviluppato un’impalcatura polimerica per somministrare uno di questi due tipi di inibitori di checkpoint attraverso la barriera emato-encefalica direttamente nei tumori cerebrali.

Ziopharm Oncology ha usato il farmaco sperimentale veledimex per aumentare la risposta immunitaria alla terapia genica IL-12 ottenendo risposte positive in un piccolo gruppo di pazienti con glioblastoma ricorrente.

Fan ritiene che l’approccio del suo team nei confronti degli inibitori Wnt per bloccare le cellule endoteliali abbia diversi vantaggi rispetto all’attacco diretto alle cellule tumorali. Per prima cosa, il trattamento di queste cellule stromali impedirebbe la sopravvivenza del tumore e, in secondo luogo, visto che non è mirato ai marcatori genetici, l’efficacia del trattamento dovrebbe essere durevole anche dopo un’eventuale mutazione del tumore.

“Poiché le cellule stromali hanno un genoma più stabile, non muteranno come fanno le cellule tumorali, il che significa che è improbabile una resistenza secondaria”, ha detto Fan in una nota. Il team spera ora di testare il metodo in una sperimentazione clinica.

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