Biotech. Tutte le novità del 2017

11 novembre, 2016 nessun commento


Terapie basate su cellule rigenerative, CAR-T e combinazione dei nuovi immunoncologici: sono solo alcune delle strade che le aziende farmaceutiche si apprestano a percorrere nella lotta contro il cancro. Ma non è solo il settore degli antitumorali ad essere in fermento. Altre patologie, come steatoepatite ed Alzheimer, potrebbero vivere nel 2017 dei cambiamenti a livello di terapie. Lo sviluppo di questi nuovi trattamenti potrebbe però incontrare degli ostacoli a causa delle difficoltà nella produzione di questi farmaci e del loro elevato costo.

CAR-T
Attualmente, molta attenzione è rivolta alla terapia a base del recettore per l’antigene chimerico delle cellule T (CAR-T – Chimeric Antigen Receptor-T), un recettore ingegnerizzato che ripristina l’attività del sistema immunitario. Ma quando si parla di CAR-T, la parola d’ordine è cautela e le aziende che lavorano a questa terapia hanno molto da imparare dal caso Provenge, la prima terapia cellulare sviluppata da Dendreon (ora parte di Valeant) che non è mai veramente decollata. La terapia cellulare autologa, utilizzata nel trattamento del tumore alla prostata resistente alla chirurgia, fu approvata nel 2010. Ma già dalla metà dell’anno successivo il trattamento era fuori dalle aspettative previste dagli analisti e dalle proiezioni di vendita. I maggiori problemi riscontrati furono a livello della produzione, che richiedeva un enorme sforzo data la personalizzazione della terapia. Una lezione dalla quale molto devono imparare le aziende che stanno facendo studi sulla terapia a base di CAR-T, a livello di complessità di produzione, a mano a mano che i loro prodotti si avvicinano ad entrare nel mercato. Nella gara tra chi metterà prima sul mercato una terapia a base del recettore CAR-T, Kite Pharma, che ha quattro studi su KTE-C19, dovrebbe avere dati sufficienti dal trial ZUMA-1 per il trattamento di una forma aggressiva del linfoma non-Hodgkin, chiamato linfoma diffuso a grandi cellule B. Se la FDA riconoscerà che il tasso di risposta del 76% e delle remissioni complete del 47% sono significativi, la prima terapia CAR-T potrebbe arrivare sul mercato già nel 2017. L’unico ostacolo è che l’ente regolatorio americano potrebbe voler aspettare risultati a più lungo termine, rispetto a quelli a tre mesi pubblicati a settembre. Mentre i fattori che potrebbero accelerare i tempi sarebbero la natura aggressiva della malattia e l’assenza di trattamenti efficaci. Il trial ZUMA-1 includerà anche pazienti con linfoma follicolare e linfoma a cellule B primitivo del mediastino. Mentre con ZUMA-2 saranno arruolati 70 pazienti con recidiva o refrattari colpiti da linfoma a cellule del mantello (MCL) e infine in ZUMA 3 e 4 saranno arruolati anche pazienti, sia adulti che pediatrici, con leucemia linfoblastica acuta. Il motivo di questa accelerazione sui trail clinici sarebbe dovuto ai buoni dati registrati dal candidato di Juno Therapeutics, JCAR015, nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta, anche se l’azienda con sede a Seattle prevede l’ingresso nel mercato della sua terapia nella prima metà del 2018. Nel frattempo, Juno sta valutando il follow-up del farmaco che colpisce l’antigene dei linfociti B, CD19 (JCAR017) che potrebbe raggiungere il mercato sempre nel 2018. Secondo alcuni analisti quest’ultimo avrebbe le migliori prospettive di vendita, con un fatturato che potrebbe raggiungere i due miliardi di dollari l’anno. Un’altra azienda in corsa per la terapia CAR-T è la Novartis, anche se aveva annunciato la dismissione dell’unità di terapia genica e cellulare. Il rapporto sul suo candidato, CTL019, potrebbe arrivare sul tavolo di FDA ed EMA per l’approvazione nel 2017. E mentre molti continuano a mettere in discussione l’impegno dell’azienda svizzera in questo campo, la collaborazione di Novartis con Upenn dà un po’ di credito alle intenzioni del colosso farmaceutico svizzero. Anche Pfizer e Servier sono a lavoro con UCART19 di Cellectis. Servier sta sponsorizzando il trial clinico di fase I per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta nei bambini, partito a giugno. Se avesse successo, questa terapia si differenzierebbe dalle altre perché è allogenica, da donatore diverso dal malato, piuttosto che autologa. E sarebbe un modo, per Servier, per risollevarsi e anche per Pzifer, che ha ottenuto i diritti negli USA. Ultima azienda impegnata a sviluppare terapie a base di CAR-T è Bellicum, con sede a Houston, che punta ai tumori solidi. Il suo prodotto, BPX-601, caratterizzato dalla capacità di attivarsi o disattivarsi da un interruttore di stimolazione, sarà testato per il cancro del pancreas, con il lancio di uno studio di fase I in programma entro la fine dell’anno.

I cocktail di farmaci
Un altro campo in cui si indaga sempre di più è quello delle combinazioni di antitumorali con meccanismi di azione complementari. L’immuno-oncologia basata sui cosiddetti inibitori di checkpoint, che scatenano la risposta immunitaria dell’organismo, che sta avendo un buon successo come monoterapia, non è efficace per molti pazienti. In futuro si andrà a studiare ancora meglio la complessità in gioco, in modo da agire su più punti per aumentare la risposta immunitaria. Con questo approccio si combineranno più immunoterapie, oltre a testare questo tipo di trattamenti con regimi chemioterapici tradizionali o con CAR-T. Come associare i farmaci in modo da non sprecare soldi sarà la scommessa. Ed è proprio quello che stanno facendo coloro che si occupano di sviluppare farmaci: capire per quale tipologia di cancro e di persone una combinazione ha più senso, a partire dal meccanismo d’azione. Bristol-Myers Squibb ha due farmaci immuno-oncologici approvati, che hanno meccanismi complementari. Opdivo in associazione con Yervoy ha ottenuto l’ok della FDA nel trattamento di pazienti con melanoma metastatico o non operabile e con una mutazione su BRAF di tipo V600. Si tratta della prima combinazione di immuno-oncologici, approvata nel 2015, che da quest’anno non ha più la limitazione sulla base della mutazione del BRAF. Il momento più duro affrontato in questo campo è stato forse il fallimento dell’inibitore PD-1 di BMS, nel 2016, nel trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule. E ora andrà ricalibrata la posizione di Opdivo anche in relazione alla risalita di Keytruda, di Merck, e il ruolo della diagnostica che valuta i livelli del biomarker tumorale PD-L1. Entrambe le società, insieme a Roche/Genentech che ha sviluppato Tecentriq, continueranno a lottare per la supremazia nel campo della monoterapia, ma proseguiranno contemporaneamente a testare le combinazioni. Anche se alcuni critici lamentano una mancanza di creatività, gli inibitori del PD-1 avranno comunque un ruolo chiave nei cocktail di farmaci immuno-oncologici. A cominciare da Opdivo, che secondo BMS sarà la ‘spina dorsale’ delle combinazioni. I trial clinic di fase III in corso che testano Opdivo e Yervoy riguardano diverse forme di cancro, in tutti i casi come trattamento di prima linea. L’azienda americana promette di rilasciare dati su più di una dozzina di studi da qui al 2018 di cocktail di farmaci. Inoltre, BMS sta testando Opdivo in associazione con Empliciti, co-sviluppato con AbbVie, in uno studio di fase III contro il mieloma multiplo.

Anche Merck ha strategie di combinazioni di farmaci con il suo Keytruda, in particolare con carboplatino e chemioterapia, con pemetrexed, in una forma di cancro al polmone, e con ramucirumab, antagonista del recettore 2 del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), grazie a una partnership con Lilly. Sempre contro il tumore al polmone, Opdivo di BMS sarà testato in associazione con un vaccino prodotto dalla Bavarian Nordic, con la quale l’azienda americana aveva già stretto un accordo per testare Yervoy e Prostvac nel trattamento del cancro della prostata. Anche AstraZeneca ha firmato una partnership per testare il suo inibitore di PD-L1, durvalumab, con un vaccino in pazienti con cancro delle ovaie resistente al platino. Mentre Pfizer e Merck tedesca, che hanno un accordo di co-sviluppo di un anti-PD-L1, avelumab, studieranno il farmaco in combinazione con un vaccino fatto da Transgene, TG4001, in pazienti con tumore della testa e del collo in una sperimentazione di fase I/II. Ma sono in preparazione anche studi che uniscono alla terapia immuno-oncologica altre tipologie di trattamento, come CAR-T. Un esempio è la sperimentazione di Tecentriq con KTE-C19 per trattare il linfoma non-hodgkin. Mentre anche Juno Therapeutics ha in cantiere un programma di combinazione delle sue terapie cellulari e ha firmato nel 2015 anche un accordo con AstraZeneca/MedImmune per testare insieme l’inibitore PD-L1 durvalumab.

Un percorso interessante è invece quello intrapreso dall’azienda Curis, che, in collaborazione con Aurigene, ha in fase di sviluppo un inibitore di PD-1/PD-L1, CA-170, da somministrare per via orale. Il prodotto è in fase iniziale di studio, ma la realizzazione e il dosaggio più semplici possono farlo diventare un buon farmaco per i cocktail. La società si aspetta di avere i primi dati disponibili già nel 2017. Per quanto riguarda l’approccio più tradizionale al trattamento del tumore, l’inibitore CDK4/6 di Pfizer, Ibrance, verrà probabilmente presto affiancato da ribociclib, di Novartis, e abemaciclib, di Eli Lilly, con la sperimentazione del primo in vantaggio rispetto a quella del farmaco di Lilly. Dunque le previsioni sono che Ibrance resterà il farmaco più venduto per il tumore del seno, almeno fino ai probabili lanci nel 2018. I due promettenti prossimi farmaci guadagneranno, secondo gli analisti, 900 milioni di dollari nel 2020, con Ibrance che li supererà largamente, con 5,6 miliardi di dollari di vendite stimati. Altri antitumorali in attesa di conferme sono gli inibitori dell’enzima PARP (poli-ADP-ribosio-polimerasi). Lynparza, di AstraZeneca, che ha ottenuto l’approvazione per il trattamento delle pazienti con cancro delle ovaie nel 2014, è ora in fase III di studio per il trattamento del tumore della mammella e della prostata. L’estensione terapeutica potrebbe valere il raggiungimento dei due miliardi di dollari di vendite stimati. Anche il farmaco di Tesaro, niraparib, ha dato buoni risultati nei pazienti BRCA– e BRCA+. Mentre Pfizer ha acquisito Medivation, in parte anche per mettere le mani sul suo inibitore PARP, talazoparib. E veliparib, di AbbVie, potrebbe prendere un pezzo consistente del mercato di questa classe di antitumorali se entrasse nel mercato per il trattamento del tumore del seno triplo negativo. I dati del trail clinico sono attesi nel 2017. Sugli inibitori del PARP punta anche Clovis Oncology, dopo il fallimento di rociletinib, l’inibitore di EGFR. Questa classe di farmaci è vista comunque come una terapia di mantenimento che inibisce la capacità di riparazione e di crescita veloce del tumore dopo che la chemioterapia ha fatto del suo meglio per uccidere le cellule maligne. Secondo alcuni analisti, comunque, il mercato di questi medicinali si aggirerebbe intorno ai 30 miliardi di dollari.

Il campo della steatoepatite non alcolica (NASH)
Altre malattie potrebbero vedere presto sul mercato nuove monoterapie. Uno dei settori più caldi è quello del trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH), una malattia che sarebbe sottodiagnosticata e che potrebbe interessare il 2-5% degli americani. La gran parte dei pazienti non hanno sintomi particolari, ma la malattia può progredire a cirrosi o insufficienza epatica. E secondo un comunicato di Gilead, entro il 2020 la principale causa di trapianto di fegato sarà proprio la steatoepatite non alcolica. Tra le aziende che stanno facendo i maggiori passi avanti in questo campo c’è sicuramente Allergan, che a settembre ha acquisito Tobira Therapeutics per 1,7 miliardi di dollari, e Akarna Therapeutics, con 50 milioni di dollari di anticipo. Con l’acquisizione di Tobira, Allergan ha portato a sé cenicriviroc, pronto per la fase III della sperimentazione. Si tratta di un inibitore doppio dei pathways CCR2 e CCR5, coinvolti nella fibrosi e nell’infiammazione. Mentre con Akarna, Allergan ha preso l’agonista del recettore per gli acidi biliari, o recettore farnesoide X (FXR), AKN-083, che potrebbe arrivare alla sperimentazione sull’uomo il prossimo anno. L’altra grande azienda biotech impegnata sul fronte NASH è Gilead, che vuole continuare ad affermarsi come leader nel mercato dei farmaci per il fegato. Cinque le opzioni in studio per l’azienda californiana. La terapia più promettente, simtuzumab, colpisce la matrice enzimatica extracellulare lisil ossidase-simile-2. Attualmente è in fase II di sperimentazione per la NASH e per la colangite sclerosante. I primi risultati sulla sicurezza d’impiego sono previsti per la fine di quest’anno. In realtà, i rapporti rilasciati i primi di novembre farebbero pensare a un ripensamento di Gilead sul fronte NASH, ma tutto è ancora da vedere. Un altro candidato di Gilead è una piccola molecola inibitore del segnale dell’apoptosi regolata dalla chinasi-1, GS 4997, per il quale ci sono i primi risultati. E questo potrebbe anche essere testato in associazione con simtuzumab in una sperimentazione di fase III. Ma Intercept Pharmaceuticals, con il suo acido obeticolico in fase III di sperimentazione, è l’azienda impegnata nel trattamento della NASH ad essere nello stato più avanzato. La molecola ha avuto il via libera, quest’anno, per il trattamento della cirrosi biliare. E secondo Thompson Reuters, le stime di vendita per questa molecola potrebbero raggiungere i 2,6 miliardi di dollari nel 2020. Un altro farmaco in fase III di sperimentazione è elafibranor, di Genfit. E fino a poco tempo fa anche il candidato di Galectin Therapeutics aveva buone possibilità, ma i recenti dati di uno studio di fase IIa hanno un po’ frenato le aspettative.

Malattia di Alzheimer
Per quanto riguarda la malattia di Alzheimer, si attendono i risultati di solanezumab, di Eli Lilly. L’azienda farmaceutica americana avrebbe spostato i due iniziali endpoint, basati su una valutazione cognitiva, l’ADAS-Cog14, e su un test funzionale, ADCS-IADL, per un singolo endopoint, vale a dire la sola valutazione cognitiva. Ammettendo il fallimento, c’è stato un iniziale calo di fiducia da parte degli investitori verso la Lilly. L’azienda ha però rassicurato i suoi sostenitori che dichiarando di non aver ancora visto i dati e soprattutto che il cambiamento al protocollo sarebbe dovuto solo al fatto che il declino cognitivo precede la perdita funzionale e sarebbe dunque l’endpoint più appropriato. In ogni caso, i risultati del trial EXPEDITION3 su tremila pazienti sono attesi per la fine dell’anno e l’eventuale approvazione della terapia farebbe di solanezuman il primo anticorpo monoclonale con target la beta-amiloide sul mercato, con 5,4 milioni di pazienti in attesa Secondo gli analisti, le stime di vendita sarebbe di cinque miliardi di dollari, che potrebbero arrivare fino a 20 da dividere tra Lilly e il suo potenziale concorrente, aducanumab, di Biogen. Quest’ultima ha avuto la designazione fast-track, per una revisione veloce della documentazione per l’approvazione, da parte della FDA nel mese di settembre e ha avviato due studi di fase III, ENGAGE e EMERGE, che dovrebbero portare dati sull’obiettivo primario entro il 2020. Anche Roche ha una molecola in fase III in sperimentazione, gantenerumab. Mentre un’altra classe di possibili agenti terapeutici contro la malattia di Alzheimer è costituita dagli inibitori della beta-secretasi (BACE). Lilly sta lavorando anche a questa classe di farmaci, con il suo AZD3293, in partnership con AstraZeneca, per il quale ad agosto c’è stata una designazione fast-track da parte della FDA. Il duo continuerà con lo studio di fase II/III, AMARANTH, e ha avviato l’arruolamento dei pazienti per il trial di fase III, DAYBREAK-ALZ. Anche MK-8931, inibitore BACE di Merck, è in fase III di sperimentazione, così come CNP520, il prodotto nato dalla partnership Amgen/Novartis, è giunto al trial clinico di fase II/III. Al di là delle grandi aziende farmaceutiche, anche piccole realtà si stanno muovendo sul fronte della malattia di Alzheimer. Anavex Life Sciences ha avuto una spinta a settembre, quando Biogen ha mostrato un certo interesse verso il candidato in fase II di sperimentazione, ANAVEX 2-73, farmaco per via orale che colpisce i recettori sigma-1 e muscarinico. Biogen ha accettato di approfondire la molecola, che potrebbe portare a uno studio di rimielizzazione e ulteriori collaborazioni e partnership tra le due aziende. Axovant, guidata da un CEO trentenne, sta portando allo sviluppo del suo candidato. La società prevede di rilasciare dati dello studio MINDSET di fase III su interpidine, che ha acquistato da GlaxoSmithKline per cinque milioni di dollari, nel 2017, con la possibilità di chiedere l’approvazione subito dopo. Ma la società ha anche uno studio di fase II per interpidine nel trattamento delle alterazioni dell’andatura nella demenza e per le allucinazioni nella demenza da corpi di Lewy. Queste possibilità terapeutiche in studio, così come AC-1204 di Accera, un approccio dietetico in fase di riconoscimento da parte della FDA, fanno pensare che presto ci saranno nuovi prodotti sul mercato, alcuni che prendono di mira direttamente la malattia, altri che trattano i sintomi.

Zika virus
Combattere le malattie infettive è un altro campo dinamico e confuso. Il National Institute of Health americano è entrato nella fase di sperimentazione sull’uomo con il suo vaccino a DNA, VRC-ZKADNA085-00-VP, e i dati di fase I sulla sicurezza e l’immunogenicità sono attesi entro gennaio. Il vaccino del NIH è stato il secondo ad essere testato sull’uomo dopo quello di Inovio, GLS-5700. A giugno è partita la sperimentazione su 40 pazienti e poco dopo la società ha lanciato una seconda fase per reclutare 80 pazienti a Puerto Rico. A febbraio è arrivata la notizia del primo vaccino inattivato per Zika dalla indiana Bharat Biotech che è in attesa del via libera da parte delle autorità indiane per avviare le prove. Secondo recenti rapporti, avrebbe in programma uno studio di fase I su 100 pazienti. Altre aziende che potrebbero scende in campo sono le maggiori tra i produttori di vaccini, come Sanofi e GSK, ma anche Takeda avrebbe annunciato un piano per sviluppare un vaccino contro Zika virus. Secondo il CEO di Inovio, Zika potrebbe generare un mercato da un miliardo di dollari, soprattutto tra i viaggiatori americani verso le zone geografiche a rischio. E potrebbe entrare in gioco anche PaxVax, che ha rilasciato Vaxchora, un vaccino che protegge dal colera. La società avrebbe utilizzato la sua tecnologia anche per lo sviluppo di un vaccino contro la febbre dengue e sarebbe in una fase iniziale di ricerca per Zika.

I farmaci per l’occhio
L’oftalmologia è un altro campo che starebbe vivendo dei cambiamenti a livello di terapie. Gli inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), Lucentis, Eylea e l’off-label Avastin, sarebbero utili nel contrastare la cecità causata dalla degenerazione maculare essudativa correlata all’età, ma molti pazienti non possono essere trattati. La diffusioni di nuove possibilità terapeutiche, con nuovi meccanismi d’azione, e il trattamento con cocktail di farmaci è il futuro. Tra le aziende con candidati più avanzati c’è Ophthotech, con Fovista, un inibitore del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGF). I risultati di un trial di fase III su Fovista in associazione con Lucentis sono attesi per fine anno, mentre i dati sullo studio di Fovista con Eylea e Avastin saranno disponibili a seguire. Nello studio di fase IIb, l’associazione di Fovista e Lucentis avrebbe dato risultati impressionanti, con i pazienti che hanno guadagnato 10,6 lettere di acuità visiva, contro 6,5 del trattamento con solo Lucentis. I buoni risultati potrebbero portare all’approvazione dell’associazione dei due farmaci entro il 2017. E secondo gli analisti, Fovista potrebbe arrivare fino a 3,5 miliardi di dollari di vendite. Qualche timore in realtà è arrivato quando Regeneron ha abbandonato la terapia che vedeva la combinazione di terapie VEGF/PDGF. Così Ophthotech sposterà i suoi sforzi verso la combinazione con nesvacumab, una anti-angiopoietina-2, per il quale sono previsti risultati di uno studio di fase II nel 2017.

 

 

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