La strategia terapeutica contro la proteina tau torna al centro della ricerca clinica sulla malattia di Alzheimer. I risultati completi dello studio di fase II CELIA, presentati all’Alzheimer’s Association International Conference (AAIC), svoltasi a Londra dal 12 al 15 luglio, mostrano che diranersen (BIIB080), il candidato sviluppato da Biogen e Ionis, ha rallentato del 26% il declino cognitivo nei pazienti con Alzheimer in fase iniziale rispetto al placebo. Sebbene il trial non abbia raggiunto il suo endpoint primario, non essendo riuscito a dimostrare una relazione dose-risposta, i dati presentati all’AAIC riaccendono l’interesse per un bersaglio terapeutico studiato da anni.
Lo studio
Lo studio CELIA ha arruolato pazienti con Alzheimer in fase precoce per valutare efficacia e sicurezza di diranersen, un oligonucleotide antisenso progettato per ridurre la produzione della proteina tau. A differenza delle terapie oggi disponibili, come lecanemab e donanemab, che agiscono sulla proteina beta-amiloide, diranersen interviene a monte del processo patologico, bloccando le istruzioni genetiche che portano alla sintesi della proteina tau.
I ricercatori hanno valutato tre diversi regimi di trattamento. Dopo 76 settimane, tutti hanno mostrato un beneficio rispetto al placebo, ma l’effetto più marcato è stato osservato con la dose di 60 mg somministrata per via intratecale ogni sei mesi, che ha determinato un rallentamento del 26% del declino cognitivo misurato con la scala CDR-SB (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes).
Il dato è paragonabile a quello osservato nello studio registrativo di lecanemab, che aveva evidenziato un rallentamento del 27% del declino sulla stessa scala nell’arco di 18 mesi. Un confronto che va tuttavia interpretato con cautela, poiché i due studi presentano disegno, popolazione e obiettivi differenti.
Le criticità di CELIA
Nonostante il segnale di efficacia, lo studio CELIA non ha centrato l’obiettivo principale, che era quello di dimostrare una relazione positiva dose-risposta, ovvero un incremento del beneficio clinico all’aumentare della dose. I dati illustrati mostrano infatti il contrario.
Le dosi più elevate – 115 mg ogni sei mesi e 115 mg ogni tre mesi – hanno mostrato un rallentamento del declino cognitivo rispettivamente del 14% e del 9%, impedendo il raggiungimento dell’endpoint primario.
Parallelamente ai risultati clinici, lo studio ha confermato un marcato effetto biologico del trattamento. In tutti i gruppi è stata osservata una riduzione dei livelli della proteina tau compresa tra il 50% e il 65%, misurata attraverso biomarcatori nel liquido cerebrospinale e tecniche di imaging cerebrale.
Sul fronte della sicurezza, diranersen è risultato generalmente ben tollerato. La maggior parte degli eventi avversi è stata classificata come lieve o moderata e non ha comportato l’interruzione del trattamento. Inoltre, oltre il 90% dei pazienti che ha completato la fase principale dello studio ha scelto di proseguire nella fase di estensione.
Verso la fase III
Alla luce dell’insieme dei risultati, Biogen e Ionis hanno confermato l’intenzione di avviare un programma di fase III, previsto per il prossimo anno. Gli studi registrativi dovranno chiarire se il beneficio osservato nello studio CELIA sia riproducibile in una popolazione più ampia e risolvere l’incertezza legata alla relazione dose-risposta.
